▲张常华（左一）指导研究生做实验
深圳讯 6月14日，2024年度中国生命科学十大进展交流会在中山大学附属第七医院（以下简称“中山七院”）举行。会上获悉，开业仅七年的中山七院其肿瘤耐药研究成果成功入选本年度十大成果，充分展示了该院在生命科学前沿领域的强劲实力。
据悉，由中山七院何裕隆、张常华教授团队主导的科研成果《DNA断裂感受器MRN复合物乳酸化修饰调控肿瘤化疗耐药机制》破解了“瓦博格效应”百年谜题。
“我们这项研究回答了这个问题，即肿瘤细胞通过产生乳酸，使蛋白质进行乳酸化修饰，从而迅速修复肿瘤细胞DNA断裂的双链，促进自身修复和存活。”张常华说，“百年谜题终于找到了它的答案。”
该项研究揭示了“瓦博格效应”促进肿瘤生长、抵御外来损伤的作用。研究发现，肿瘤细胞通过糖酵解作用将葡萄糖转化为乳酸。这种乳酸修饰“乳酸化”的过程，会增强肿瘤细胞DNA的损伤修复能力。因此，每当肿瘤细胞受到放化疗损伤，它们都可以快速修复受损的DNA，从而降低放化疗的效果，导致耐药发生。
同时，研究发现了可应对“瓦博格效应”的靶向药物。团队首次发现了一种能够阻断DNA损伤修复的靶向药物，即司替戊醇。这种药物能够抑制乳酸的产生和乳酸化过程，从而破坏肿瘤细胞的DNA修复机制，使它们重新对放化疗敏感。这一发现为临床治疗带来了新的希望，有望转化为有效的抗癌疗法。
研究发现的靶向药物司替戊醇在临床上的安全性已经明确。以往它是治疗儿童癫痫的常见药，这次属于“老药新用”。研究人员可以直接从剂量、适应证和有效性进行临床试验。
此外，由于研究还揭示代谢与DNA修复之间的串联是细胞存活的一种普遍机制，因此这项研究虽然是针对胃癌进行，但分子机制适用于所有癌症。团队成员蔡楠博士认为，这项研究从临床中发现问题，并串联起“临床问题—基础研究—靶向药物—老药新用”的完整研究链条，将更易于进入临床转化阶段，使患者更早受益。
目前，该研究已开展多中心临床试验，下一步将重点推进Ⅱ期剂量优化及疗效验证，同步探索其与放化疗、免疫治疗的联用方案。
（叶良涛 蔡楠 刘冉冉）
