袁中玉：临床研究就像养孩子

▲袁中玉

出门诊、查房、对疑难杂症进行多学科会诊……中山大学肿瘤防治中心（以下简称“中肿”）内科主任医师、教授袁中玉的时间总是安排得满满当当。近期，他和团队成员还要加紧完成一项任务——随访可手术三阴性乳腺癌标准治疗后卡培他滨节拍维持患者的预后情况，他打算在明年6月，也就是入组患者中位研究时间10年的时候再进行一次数据统计，与中位时间5年的数据比较，分析这一创新治疗方案能否给患者带来更长期的治疗效果。

而该项目患者中位研究时间5年的结果，于2020年在美国临床肿瘤学会（ASCO）口头报告，并在当年12月全文发表在《美国医学会杂志（JAMA）》上。这是中国学者在JAMA上发表的首篇有关乳腺癌临床研究的结果，被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南引用，对提高中国乳腺癌的国际学术影响力起到重要推动作用。

前段时间，国家卫健委国际交流与合作中心发布第二十四届吴阶平-保罗·杨森医学药学奖（简称“吴杨奖”）评审结果，袁中玉团队完成的“可手术三阴性乳腺癌标准治疗后卡培他滨节拍维持的Ⅲ期临床研究（SYSUCC-001）”项目荣获临床医学领域“吴杨奖”。

这项获奖研究，从第一例患者入组到研究成果发表，历时整整10年。10年的研究，过程艰难曲折，途中没有想过放弃吗？面对这样的疑问，袁中玉回答：“做研究就像抚养孩子，你会因为孩子有些调皮，就把他扔掉吗。”

十年磨一剑 填补国内外空白

袁中玉高高个子、额大面方。因为讲话带点安徽口音，他不时会放慢语速，让听者更容易理解。与他相识16年的中肿内科副主任医师薛聪用“亲切、随和”来形容他。

4月12日，54岁的患者杨桂（化名）走进袁中玉的诊室。去年10月，她常规体检时发现双乳均有肿块，后到中肿接受切除手术治疗。看诊中，袁中玉问杨桂，孩子是男孩还是女孩。当杨桂回答是男孩时，袁中玉舒了口气说，乳腺癌易感基因有可能遗传给孩子，男孩的遗传概率很低，女孩则需要注意。看到杨桂对后续治疗比较紧张，袁中玉安慰道：“不用担心，你的分期比较早，放疗后进行内分泌治疗，90%可能没问题。”

乳腺癌是全世界女性发病率最高的恶性肿瘤。其中，三阴性乳腺癌由于对内分泌和抗HER2的靶向治疗均不敏感，是预后最差的一个乳腺癌亚型。三阴乳腺癌是指癌组织中雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均为阴性的乳腺癌，占所有女性乳腺癌的15%~25%，以年轻人多见，早期复发率高、远处转移率高，一旦复发生存时间短。

“不能因为困难，就不做。”有点“反骨”的袁中玉认为，一定能找到更有效的手段提高早期三阴性乳腺癌的治愈率。

对于早期三阴乳腺癌患者，单纯增加静脉化疗强度难以提高疗效，那么在标准化疗结束后用卡培他滨“节拍化疗”作为维持治疗能否降低复发风险？

卡培他滨是一种经典化疗药，其低剂量、持续口服的“节拍式”给药方法在晚期肿瘤中疗效良好，且具有抗血管生成和免疫调节两个作用机制。

“三阴乳腺癌发生远处转移，至少需要两个关键环节，一是有血管形成，二是能逃避免疫。”袁中玉说，节拍化疗的两个机制正好能破坏这两个条件。

基于此，袁中玉与中肿乳腺科王曦、内科王树森教授等带领内、外科、放疗等专家团队，于2010年开启多中心、随机对照研究——SYSUCC-001。

他们面临的第一个难题是，入组难。袁中玉表示，很多临床医生不愿或不敢挑战以往既定的治疗模式和观念。临床试验的审批和进行流程的规范性，也带来一些挑战。

在缺人、缺资金的初期，袁中玉从本院患者开始，带着几个团队成员跟患者明确受益、填写病例报告表、实时管理、随访，事事亲力亲为。在一定积累后，他凭借深耕三阴乳腺癌领域的专业理念和前期本院患者的良好预后数据，吸引感兴趣的医院参与。随着中山大学附属第一医院、广东省中医院等团队的加入，入组的病例渐渐多了起来。“医学的创新源于治病救人的情怀，我们是将有情怀的人聚集到一起。”袁中玉说。

计划3年完成的入组工作，足足用了7年。2016年，13家医院424位患者成功入组。

经过10年努力，这一首次将节拍化疗用于早期三阴乳腺癌的研究，终于在2020年取得令人鼓舞的结果。研究显示，标准治疗后加入卡培他滨节拍维持治疗1年，可显著降低患者的复发，将早期三阴乳腺癌患者的5年无病生存率（DFS）从73.0%提高至82.8%，即绝对提高9.8%，这意味着卡培他滨节拍治疗可使4例复发患者中1例患者豁免复发。该研究结果填补了早期三阴乳腺癌因为缺乏有效减危措施而预后最差的空白。

同时，节拍化疗的安全性良好，83%的患者可以顺利完成全程治疗而没有严重毒副反应。值得一提的是，卡培他滨维持治疗一年的总费用不到4000元，报销后患者仅需负担1000元左右。

“不习惯”是规范化的开端

袁中玉出生于安徽一个农村家庭，从小就感受到缺医少药给亲友带来的痛苦。1984年，报考大学时，他三项志愿填写的都是医学院校，最终被安徽医科大学录取。毕业后他进入一家县级医院，成为临床医生。8年后，他走上继续深造之路。

2000年，袁中玉研究生毕业。当时，感染病、心血管疾病、肿瘤是最高发的三种疾病。他瞄准了起步晚、发病率和死亡率高的肿瘤诊疗领域，考入有我国肿瘤内科“北孙南管”之称的“南管”——中山医科大学附属肿瘤医院（中肿前身）管忠震教授门下读博。

管教授严谨的治学精神让袁中玉意识到，医学来不得半点模糊，数据的客观准确是临床研究的基石。尤其在2002年，参与到HERA（赫拉）研究后，他对临床试验的规范性有了更深入的认识。

HERA研究是曲妥珠单抗的辅助治疗研究之一，也是中国乳腺癌专家首次介入的国际多中心临床研究。袁中玉坦言，当年参与这个试验有很多“不习惯”。HERA研究有严格的入组标准，中心实验室确认为HER2阳性的患者才可以入组；入组后的每个步骤，包括采血、治疗、数据采集等都有标准操作程序，用药剂量把控得非常精准，医生没有任何调控的空间。

这种“不习惯”也是规范化的开端。袁中玉学习如何撰写设计方案，如何采集数据以及建立独立数据监查委员会的重要性等。他深刻体会到，临床试验要想得到可信的结果，规范是保障。

也是从那时起，袁中玉意识到临床试验对临床实践改变的重大意义。“好医生只能服务病人个体，而一个好的研究可以服务一群病人，这就是临床研究的魅力所在。”

这也是袁中玉在临床研究领域不停探索的原因。当下，他带领的乳腺专业组成员在研的临床试验有54项。每月他们负责的住院病人约260人次，进行临床试验的占50%左右。研究包括如何逆转耐药，如何增强免疫治疗与靶向治疗药物的协同作用等。在袁中玉看来，个体化精准治疗是未来乳腺癌研究的方向，目的就是两个，要么提高疗效；要么减少毒性反应，提高患者生活质量。

还有7年就到退休年龄的袁中玉，有些急迫，“希望能在退休前，带领团队给患者带来精准化治疗，做出些对患者、对临床实践有用的东西。”

（作者单位：省卫生健康宣教中心 中山大学肿瘤防治中心）

笔者手记：

袁中玉的办公室非常有生活气息，摆放得最多是植物和书。袁中玉说，他的很多研究思路都是在放松的状态中获得的。年轻时，他喜欢打篮球、踢足球，现在，最大的放松就是散步和读书。

最近，他喜欢阅读的书籍是《思维简史》，这是一部跨越数百万年的人类进化史。袁中玉说：“人是一种奇怪的动物，他的一切行为都受思维指导。不同的人思维不同，悟性不一样，导致他的成就也不一样。这本书可以帮助我们了解思维是怎么形成的，在不同阶段思维如何随着环境而变化。”