中山大学肿瘤防治中心团队发现预测免疫治疗生存获益的新指标

广州讯 近期，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队通过大数据整合分析的方法发现了POLE／POLD1基因突变可作为预测免疫治疗生存获益的新指标，该研究将为免疫治疗的临床应用提供更加精准的指导。研究结果发表在国际顶级学术期刊《JAMA Oncology》杂志上。

近年来，以免疫检查点抑制剂（ICI）为代表的免疫治疗已经逐渐成为癌症的重要治疗手段。然而，并非所有患者都可以从该疗法中获益，准确区分ICI治疗有效人群对疾病管理和降低过度治疗有重要意义。以往研究发现微卫星高度不稳定（MSI-H）可作为泛瘤种ICI治疗的分子标志物，PD-1抗体也被获批MSI-H晚期癌症适应证。但如何找到更多免疫治疗疗效预测指标是亟待解决的重要问题。

DNA聚合酶亚基的关键编码基因POLE／POLD1的突变会直接影响到DNA复制的校对和保真性。之前仅有个案报道PD-1抑制剂对携带POLE／POLD1突变的肿瘤患者可能起效，但缺乏大规模研究和临床试验证实。

为了探索这两个基因的突变是否可作为免疫治疗疗效预测标志物，徐瑞华教授团队通过对既往公共数据库进行检索，一共收集了47721例肿瘤患者的基因突变数据和生存数据。系统地分析了POLE／POLD1基因突变频率，以及其与肿瘤突变负荷（TMB）和免疫治疗的关系。分析结果表明，在所有患者中，POLE和POLD1基因突变的频率分别为2.79%和1.37%；携带POLE／POLD1突变频率最高的瘤种包括非黑色素瘤皮肤癌（16.59%）、子宫内膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、结直肠癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。在多种肿瘤中携带POLE／POLD1基因突变的患者TMB显著高于未携带者。

在接受了免疫检查点抑制剂治疗的实体瘤患者群体中，携带POLE／POLD1基因突变的患者总生存显著优于未携带者（中位生存期34个月对比18个月，P=0.0038）。26%的POLE／POLD1基因突变的患者合并了MSI-H，即使去除这部分患者后其生存获益仍然十分显著（28个月对比16个月, P=0.025）。最后，多因素分析证实POLE／POLD1突变可作为预测免疫检查点抑制剂治疗生存获益的独立指标（P=0.047）。

（中山大学肿瘤防治中心）

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