肝癌漏诊率将降低一半以上

▲徐瑞华与研究团队部分成员

10月10日，中山大学肿瘤防治中心召开的肝癌早诊早治技术重大突破新闻发布会宣布，该中心主任、医院院长徐瑞华与美国加州大学圣地亚哥分校教授张康一同率领的中美科学家团队，经过5年研究，取得重大成果：通过检测少量血液中循环肿瘤DNA（ctDNA）特定位点甲基化水平，对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测的新方法。这种新方法与原来常规的甲胎蛋白检测相比，将肝癌的漏诊率降低一半以上，能帮助医生发现更多的早期肝癌患者。论文于格林威治时间10月9日在国际著名学术杂志《Nature Materials》上发表。杂志审稿专家认为：“肿瘤的液体活检技术将迎来一个全新的时代。”

从40多万候选位点中寻觅目标

据介绍，在全球范围内我国是肝癌主要高发区，每年肝癌新发和死亡病例均占全世界50%以上。2015年我国肝癌新发病例46.6万，死亡病例42.2万，分别居所有恶性肿瘤第四和第三位。

“中国肝癌患者早诊率低，就诊比例低于10%。”徐瑞华说，肝癌诊断越早，治疗效果越好，早期获得诊断的患者经过有效治疗，5年生存率可达到50%以上。“寻找理想的早期诊断标志物是长期困扰临床医生的世界性难题。”

徐瑞华表示，现有的肝癌标志物甲胎蛋白AFP虽然在部分患者血液中可检测到明显的升高（超过20ng/ml），但是其敏感性只有60%左右，这就意味着如果仅依赖AFP作为早期诊断的标志物，100个肝癌患者中将有40个会漏诊。

今年10月，研究团队发现，能够通过检测少量血液中ctDNA特定位点甲基化水平，对肝癌进行早期诊断及疗效和预后预测的新方法。

“ctDNA相当于肿瘤细胞释放到血液中的身份指纹。”徐瑞华介绍说，由于其携带有与原发肿瘤相一致的甲基化改变，理论上可以利用ctDNA的甲基化谱对肿瘤进行诊断，这一被称为“液体活检（Liquid Biopsy）”的新技术已经成为当前肿瘤研究领域的热点之一。但是，ctDNA在血液中的含量极微，每毫升血中仅有约20ng，相当于一滴水的一亿分之一，检测难度很大。

研究团队攻克了稳定提取微量ctDNA、靶向甲基化PCR扩增及测序、海量数据的统计学分析处理等一个个技术壁垒，终于从40多万个候选位点中分别寻找到10个早期诊断和疗效相关以及8个预后相关的位点。徐瑞华说：“就像是破获了肝癌的‘身份指纹’，让即使是很早期的肝癌病灶也无所遁形。”

“一管血查癌”让患者远离活检创伤与放射性辐射

这一方法与传统肝癌诊断技术相比有何优越性？

徐瑞华用“无创、简单、实时、高效”八个字概况了新方法的独特优势。他表示，新方法简便快速，“一管血查癌”，即仅需抽取4～5毫升的血液即可完成检测，患者可避免放射性辐射和不必要的活检创伤。诊断敏感性和特异性更高，误诊和漏诊率大大降低。新方法可以实时监测肿瘤的疗效，并早于常规影像学检查数周乃至数月发现肿瘤的复发。研究发现的10个早期诊断位点的甲基化水平在总共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中显示出高达84.8%的诊断敏感性和93.1%的特异性，还能准确预测肿瘤的分期、疗效和复发。利用这一方法肝癌患者的漏诊率将比AFP降低一半以上，早期肝癌患者及时确诊以后，将更有机会接受根治性治疗。而利用8个预后相关位点的甲基化水平则能准确预测不同患者的生存和预后，有利于指导医生对不同患者进行更为个体化的精准治疗，如对预后良好的患者避免给予过度的治疗，而对复发高危患者则给予更为积极的辅助治疗等。

试剂盒本月中旬该中心首用

据介绍，目前肝癌ctDNA甲基化诊断试剂盒的研发已取得实质性进展，预计10月中旬将首先在中山大学肿瘤防治中心防癌体检中心开始供临床使用。针对的检测对象重点是具有肝癌的高危因素，如既往有肝炎肝硬化病史、肝癌家族史，或既往罹患肝癌接受了手术等治疗的人群，进一步会推广到进行常规防癌体检的人群。

“这个方法将来可以变为广谱的肿瘤筛查技术，等于为肿瘤的早期诊断打开了一扇新的大门。”徐瑞华对该项技术的发展前景信心满满，这支研究团队将继续研究ctDNA甲基化标志物在结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他严重威胁人们健康的常见肿瘤中的应用，力求为这些肿瘤的筛查、诊断、疗效监测与预后预测提供新的有效手段。