40年回顾：肺癌治疗的进展与争议

肺癌治疗在过去的40年里有了一些进展，虽然速度并不快。细胞毒性化疗联合手术治疗早期非小细胞肺癌可以提高5年生存率，联合胸部放射治疗III期非小细胞肺癌和小细胞肺癌也可以提高5年生存率。应用新的维持疗法进行化疗可以延长IV期非小细胞肺癌和小细胞肺癌的生存期，而且毒性作用很小。然而，这一提高的幅度并不大，I～III期肺癌患者5年生存率只提高了4%～5%，而IV期肺癌患者的生存期也只延长了几个月。新进展包括肿瘤驱动因子的发现和针对这些驱动因子的特殊治疗、提高缓解率和早期检测和诊断肺癌的新方法。

近期发表在《JCO》（中文译名《临床肿瘤学杂志》）的一篇综述回顾性总结近40多年来肺癌治疗中的进展和争议，其中许多都被美国临床肿瘤学会的历史所记载。

表1 肺癌治疗进展的总结

肺癌治疗新方法

血管生成抑制剂 抑制血管生成的途径主要有两种方案，单克隆抗体作用于配体、受体或小分子血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。一个II期的随机试验显示，应用贝伐单抗+紫杉醇/卡铂治疗的非小细胞肺癌患者的生存期优于紫杉醇/卡铂单独治疗。

然而，鳞癌患者的出血过多的问题是值得关注的，这阻止了贝伐单抗在这一亚组中的进一步研究。这一II期试验促使了美国东部肿瘤协作组开展了一个III期试验，这一试验纳入了878位患者，他们被随机分配到化疗（紫杉醇+卡铂）组或相同的化疗方案+贝伐单抗（15 mg/kg/3周）组。应用化疗+贝伐单抗治疗的患者的生存期的中位数位12.3个月，而单独化疗组患者的生存期的中位数位10.3个月(HR=0.79,P=.003)。

然而，值得注意的是，在阿瓦斯汀进行的另一个应用贝伐单抗治疗肺癌的试验——AVAiL试验。该试验显示增加贝伐单抗可以延长无进展生存期，而不会延长总生存期。不像ECOG试验那样，AVAiL试验将患者随机分配到吉西他滨+顺铂+安慰剂组或吉西他滨+顺铂+贝伐单抗（7.5mg/kg/3周）组或吉西他滨+顺铂+贝伐单抗（15mg/kg/3周）组。我们不清楚缺乏生存期益处是不是ECOG和AVAiL试验化疗方案不同、贝伐单抗剂量差异或试验设计的其他差异的结果。

目前，已经研制出许多小分子血管内皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，包括索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等，这些药物都不能延长生存期。我们不知道阴性的结果的原因是不是缺乏抑制目标造成的。不幸的是，尚未发现血管生成抑制剂的生物标志物。

分子治疗 分子治疗可以说是目前发现的最重要的致癌基因驱动因子方面的临床进展，致癌基因是由基因突变、易位或融合激活的。我们发现口服这些致癌基因的小分子酪氨酸激酶抑制剂可以提高缓解率，并且缓解的持续时间也较长。2004年，3个独立的研究团队都发现EGFR突变与吉非替尼的疗效之间的关系。EGFR突变（外显子19缺失或外显子21发生点突变）通过改变ATP的位点来激活EGFR。

这些突变在女性患者、很少抽烟或从不抽烟的亚洲患者中更常见，在组织性类型为腺癌的患者中几乎全部都存在这些突变。随后，随机试验证实，与铂类化疗方案相比，存在这些突变、以前未进行过化疗的晚期肺癌患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的缓解率更高，毒性作用更小，无进展生存率也更高。基于这些结果，目前的指南建议，所有存在腺癌成分的IV期非小细胞肺癌患者在进行一线治疗之前都应该检测EGFR突变。那些存在激活突变的患者应该应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂进行治疗，因为存在这些突变的患者应用EGFR酪氨酸激酶抑制剂的无进展生存期较长，反之，不存在这些突变的患者应用化疗效果更好。

不幸的是，存在EGFR突变的患者应用酪氨酸激酶抑制剂治疗并达到治愈的效果，在平均9～10个月后再次发生进展。迄今为止的报道中，复发的机制包括T790M EGFR基因中的另一种突变、小细胞肺癌的进展、其他途径（MET，FGFR和AXL）的激活、HER2的扩增和上皮的间叶细胞转化等。已经研制出可以绑定到T790M上、可以激活EGFR突变的新酪氨酸激酶抑制剂(而不是绑定到野生型EGFR受体上)，这种新药很有希望能够改善患者的预后。

2007年，Soda等人报道，肺癌中的ALK致癌基因可以被基因伴侣的融合所激活。染色体破坏和重排导致同一染色体上的ALK和EML4基因重排。我们应用荧光原位杂交法的探头检测融合基因的存在。

克里唑蒂尼（一种能够抑制MET和ROS的酪氨酸激酶抑制剂）的一个扩展I期试验显示，存在EML4/ALK融合基因的患者的客观缓解率可达60%左右，无进展生存期的中位数为10个月。一个II期试验确认了这些结果，并且加快了美国食品和药物管理局审批的速度，并且促使研究者们后来进行了培美曲塞和多西他赛的二线治疗的随机试验，该试验显示，应用克里唑蒂尼治疗的患者无进展生存期优于化疗。

与ALK融合基因相关的临床特点包括组织性类型为腺癌、年龄较小、从不抽烟、女性。种族与ALK突变出现的频率无关（亚洲和欧洲的频率相似）。大多数指南现在都推荐，不管临床特点如何，存在腺癌成分的癌症患者在开始进行一线化疗之前都要检测ALK突变状态。

肺腺癌患者中发现的其他驱动因子包括KRAS、BRAF、HER2和AKT1突变，以及RET，ROS的基因融合和致癌基因NTRAK。这些观察结果促进了应用特异性TKI的临床试验的进行。应用克里唑蒂尼治疗存在ROS融合基因的患者的初步结果的数据已经公布。

美国肺癌突变财团对1000位晚期的肺腺癌患者的12个分子驱动因子进行了评估。接近2/3的患者存在分子驱动因子的异常。然而，同时存在两种突变的情况却非常少见。存在分子驱动因子的患者应用合适的分子靶向治疗的效果最好。这些试验提示，将来我们在开始治疗前需要检测更多的致癌基因异常。

免疫治疗 直到最近，疫苗治疗肺癌的历史都不景气。2013年，研究者们报道了关于MAGE抗原的疫苗的令人鼓舞的II期试验的数据。有一种基因簇的患者的预后较好。一个III期试验(MAGRIT [MAGE A3作为非小细胞肺癌的免疫治疗方案])完成了，但结果尚不明确。有报道称，BLP25疫苗能够改善应用化学治疗的IIIB期非小细胞肺癌患者的预后，但是不能证实其对IV期非小细胞肺癌的疗效。一个III期随机试验显示其具有使生存期延长的趋势，但是这一差异并无统计学意义。随后研究者们又计划在这一亚组中进行一个III期试验。

最近的研究表明，包含免疫调整检测点的抗原的单克隆抗体可能对肺癌和其他癌症的治疗有效。研究者们研究了CTLA-4抗体——伊匹单抗联合紫杉醇+卡铂方案治疗小细胞肺癌患者和非小细胞肺癌患者的疗效。在几个疗程的化疗后添加伊匹单抗联合治疗的效果比较小，没有统计学意义。在小细胞肺癌中进行的III期随机试验正在进行当中。

程序性细胞死亡受体1的抗体（叫做nivolumab 和lambrolizumab）能够使肺癌和黑色素瘤患者达到缓解。其中很多都能达到长期的缓解（超过一年）。PD1配体的单克隆抗体(PDL1抗体)可以使肺癌和黑色素瘤患者达到缓解。黑色素瘤的初步研究提示，伊匹单抗和nivolumab联合治疗，患者的缓解率高于其中任何一种药物单独治疗的缓解率。

(来源《医学界》)